关于银屑病还有很多未知的领域和未满足的临床需求。开发让患者能够负担得起、长期安全有效、储藏成本低的新型治疗药物是长期努力目标。
1。银屑病简介
2。银屑病治疗靶向药
3。银屑病治疗靶向药研发前沿
4。结语
1
银屑病简介
银屑病是一种慢性的、非传染性的、疼痛的、毁容的、致残的自身免疫病。银屑病无法治愈，82%的经治患者在1年内平均复发2.6次（来源：冠昊生物官网），有人把它比作“皮肤科的糖尿病”。银屑病的常见症状为皮肤瘙痒，有鳞屑和红斑。东亚、拉丁美洲、北美、中欧、西欧和澳大利亚的发病率依次为0.14%、1.10%、1.50%、1.83%、1.92%、1.99%（来源：BMJ 2020）。全球有1.25亿银屑病患者，美国目前有800万银屑病患者（来源：NPF），中国2018年有655.8万银屑病患者（来源：康方生物招股书），澳大利亚有45万银屑病患者（来源：SHI）。据IQVIA，2020年全球银屑病治疗药市场规模约为253 亿美元，将在2029年达到335亿美元（来源：IQVIA forecast link，2021）。
图1 每 10 万人银屑病 DALYs 世界地图（来源：IHME GBD 2010）
银屑病分为斑块状银屑病（80-90%）、银屑病关节炎（30%）、反向银屑病（21-30%）、掌跖银屑病（12-16%）、点滴状银屑病（8%）、脓疱型银屑病（3%）和红皮病型银屑病（2%）（来源：NPF和GPC）。大约1/3的银屑病始于儿童时期（来源：梅奥医学）。
银屑病治疗旨在阻止皮肤细胞快速生长并去除鳞屑，方法包括乳膏和软膏（局部疗法）、光疗法以及口服或注射药物（全身系统疗法）。
图2 银屑病疗法（来源：almirall官网）
局部疗法用于轻至中度银屑病，用药有皮质类固醇（氢化可的松、去炎松、氯倍他索等）、维生素D类似物（卡泊三醇、卡泊三烯、钙三醇等）、维甲酸类（他扎罗汀等）、钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司、吡美莫司等）、水杨酸、煤焦油和蒽林。光疗法是中至重度银屑病的一线疗法，需反复治疗。全身系统疗法用于中度至重度（33%）或对其他治疗方法无效的银屑病，用药有类固醇、维甲酸类、甲氨蝶呤、环孢霉素、生物制剂和口服小分子。大部分银屑病治疗从最温和的疗法（局部疗法和光疗法）开始，必要的时候才用全身系统疗法。脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和银屑病关节炎患者通常从一开始就接受全身系统疗法。
图3 银屑病严重程度分布（来源：NPF）
2
银屑病治疗靶向药
经临床验证的银屑病治疗靶点有TNF、IL-17、IL-23、IL-12、PDE4、JAK1/3和AhR。涉及以上靶点的药物按给药途径可分为局部外用药、口服药物和注射药物。据medgadget预测，局部外用药、口服药物和注射药物到2022年分别占银屑病治疗药物市场的35%、40%和25%。
图4 按给药途径，银屑病治疗药物市场分布（来源：medgadget 2019）
（1）局部外用药
经典局部外用药为皮质类固醇和维生素D类似物。2019年5月31日，靶向AhR的本维莫德获NMPA批准用于局部治疗轻至中度稳定性寻常型银屑病（占银屑病70-80%），打破了世界银屑病史30年无外用新药上市的局面（来源：天济医药官网）。此外，本维莫德目前获FDA受理NDA，用于治疗成人斑块状银屑病。本维莫德为国产first in class新药。用药12周，本维莫德PASI 75应答率优于金标准卡泊三醇（50% VS 37%），PASI 90应答率也高（33% VS 20%），停药后中位缓解期更长（9个月VS 1.24个月）。本维莫德的大中华区权益归冠昊生物，大中华区以外权益归Dermavant Sciences。
（2）口服药物和注射药物
图5 经FDA批准的治疗银屑病的生物药或小分子药（来源：资料1，丰硕创投整理）
先看口服药物。口服药物用于局部外用药之后，生物药之前。获批治疗银屑病的口服靶向药物有2款，分别是安进的Otezla（靶向PDE4）和辉瑞的Xeljanz（靶向JAK1/3）。Otezla是安进的重磅药物，获批银屑病相关适应症为成人活动性银屑病关节炎和成人中度至重度斑块状银屑病。Otezla 2019年为公司贡献19亿美元的销售额，到2024年以前预计有2位数平均增长率。Otezla用药方便，对于患者来说，是一种更容易坚持的治疗方法。然而，美中不足的是Otezla的疗效只有生物药的30%左右。Xeljanz获批银屑病相关适应症为银屑病关节炎，但它似乎面临一些安全问题。2021年9月1日，FDA报告了Xeljanz增加严重心脏毒性的风险，还表明，在类风湿性关节炎患者中，较低剂量的 Xeljanz增加血栓和死亡的风险（和TNF抑制剂相比）。FDA 认为其他具有相同作用机制的药物可能也有相似的风险。与Xeljanz相比，Otezla安全性更高，每年治疗费用更低（低约30%），更具竞争优势。
再看注射药物。一代银屑病注射药物为TNF-α抑制剂。据不完全统计，目前全球范围内有19款TNF-α抑制剂获批用于治疗银屑病，其中美国FDA批准了7款，中国NMPA批准了9款。由于大量生物类似药获批上市，TNF-α抑制剂的市场份额被逐渐压缩。二代药IL抑制剂因为作用机制更有针对性、警告和副作用更少、起效更快和反应更持久，市场份额正在快速增长中。治疗银屑病的IL抑制剂主要靶向IL-17和IL-23。
有效性方面，无论是短期治疗（10-16周）还是长期治疗（52周），IL-17抑制剂和IL-23抑制剂的疗效相近。
图6 10-16周药物有效性，绿色为IL-17抑制剂，蓝色为IL-23抑制剂（来源：JAMA，丰硕创投整理）
图7 52周药物有效性，绿色为IL-17抑制剂，蓝色为IL-23抑制剂（来源：nirmal bang，丰硕创投整理）
安全性方面， IL-17抑制剂和IL-23抑制剂的感染率也十分相近。
图8 药物安全性（来源：label，丰硕创投整理）
但是从专利保护期来看，IL-23抑制剂在未来更具竞争力。IQVIA对银屑病生物药市场的预测也认为，到2029年，IL-23抑制剂的市场份额比IL-17抑制剂大。
图9 银屑病生物药市场预测（来源：IQVIA 2021）
3
银屑病治疗靶向药研发前沿
（1）局部外用药前沿
除了已上市的本维莫德，目前尚无靶向AhR治疗银屑病的药物进入临床研究。此外，PDE4和TYK2靶点值得关注。目前处于临床阶段的靶向PDE4治疗银屑病的外用药有2款，分别是Arcutis Biotherapeutics的roflumilast和辉瑞的PF-07038124。roflumilast已进入预注册阶段，预计今年下半年递交美国NDA。与高效类固醇相比，roflumilas功效相当，且安全性和耐受性更好，可在身体的所有部位长期使用。若获批，roflumilas将成为第一款靶向PDE4治疗银屑病的外用药。靶向TYK2治疗银屑病的局部外用药只有一款处于临床研究阶段——辉瑞的brepocitinib（2期）。
（2）口服药物前沿
除了已上市的Otezla及其仿制药，重点关注PDE4和TYK2靶点。靶向PDE4治疗银屑病的口服创新药物如图所示。总体而言，管线不多，进度较慢，可能与PDE4靶点开发难度有关。据统计，历史上226个PDE4靶向药物中，有178个药物目前是无进展或者终止状态。
图10 在研治疗银屑病的PDE4靶向口服创新药物（来源：公司官网、clinical trials，丰硕创投整理）
TYK2 属于JAK家族。目前尚无TYK2靶向药上市。在银屑病适应症上，BMS的deucravacitinib进度最快。根据BMS公布的2项3期试验结果，和Otezla相比，治疗16周和24周时，deucravacitinib PASI 75和sPGA 0/1应答率较优（结果见图11）。deucravacitinib治疗24周后，患者在第 52 周时维持PASI 75应答率分别为82.5% 和 81.4%。安全性方面，deucravacitinib治疗组发生JAK抑制剂常见毒性（恶性肿瘤、严重心脏毒性、静脉血栓栓塞和严重感染）的概率很低，与Otezla基本一致。TYK2抑制剂在银屑病市场前途无量。
图11 Deucravacitinib治疗银屑病3期结果（来源：BMS官网）
国内企业中，诺诚健华在银屑病上布局了TYK2靶点。
图12 在研治疗银屑病的TYK2靶向口服药（来源：clinical trials，丰硕创投整理）
（3）注射生物药前沿
重点关注IL抑制剂。靶向IL-23治疗银屑病的在研管线中，有10家企业布局了ustekinumab生物类似药，只有3家企业布局创新药，均为国内药企。
图13 在研治疗银屑病的IL-23靶向创新药物（来源：clinical trials，丰硕创投整理）
靶向IL-17治疗银屑病的在研管线中，只有一家布局了secukinumab生物类似药，且该靶点的创新药基本被国内药企占领。UCB的bimekizumab的研发进度最快，已在美国递交BLA。Bimekizumab在4项银屑病3期临床试验中，分别击败Humira(靶向TNF-α)、Stelara（IL-12/IL-23）和Cosentyx（IL-17A），具有很强的竞争力。
图14 在研治疗银屑病的IL-17靶向创新药物（来源：clinical trials，丰硕创投整理）
此外，新靶点IL-36用于治疗罕见银屑病正在验证当中。目前全球有2款治疗脓疱型银屑病的IL-36靶向药进入临床研究，分别是勃林格殷格翰的Spesolimab和再生元的REGN-6490。
图15 在研治疗银屑病的IL-36靶向药（来源：clinical trials，丰硕创投整理）
结语
在银屑病适应症中，局部外用药、口服药和注射生物药的市场都很大。银屑病局部外用药的临床需求远未满足。在新的竞争对手逼近以前，看好本维莫德和roflumilast的市场前景。口服药中，PDE4靶向药的安全性较高，但是疗效不足。若TYK2靶向药的安全性得到验证，将成为新的重磅药物。关于注射生物药，IL-17和IL-23抑制剂未来几年会占据大部分市场份额。在研的相关创新药管线争取在大量生物类似药上市以前获批能有不错的回报。此外，关注新靶点，抢先布局也是占领市场的关键因素。
